Другий том "Книги про самого себе" ("A Book of Myself) був закінчений у 1919 p., але вийшов друком у 1922 р. На межі 10—20-х років Д. наче підбивав попередні підсумки, збирав раніше написані п'єси, оповідання, нариси, доповнював їх новими та видав кілька збірок, поміж яких "Дванадцять мужчин" ("Twelve Men", 1919), "Кольори великого міста" ("The Colour of a Great City", 1923). Мимохіть виник задум нового роману, який стане його тріумфом.
"Американська трагедія" ("An American Tragedy", 1925) виникла з декількох рядків кримінальної хроніки. На початку століття американські газети писали про вбивство якимось Джиллетом вагітної коханої, котра стала перешкодою на його шляху до корисливого весілля. Вбивцю було страчено. У 1924 р. задум роману визрів. Драйзер не приховував схожості історії свого героя Клайда Гріфітса з історією Джиллета. Письменник відвідав місце реального злочину — Лікург, щоб пройнятися його атмосферою.
Клайд Гріфітс, юнак із бідної багатодітної сім'ї вуличних проповідників, у міру марнославний і гордовитий, але без освіти, життєвої тями, енергії, набувши певного — вельми сумнівного — життєвого досвіду під час роботи в готелі Канзас-сіті, потрапляє в Лікург, де отримує посаду на фабриці багатих родичів. Тут він познайомився та зблизився з робітницею Робертою Олден. Незабаром йому трапилася нагода увійти у світ господарів Лікурга. Дочка одного із багатіїв, Сандра Фінчлі, закохалася в Клайда. А в цей час з'ясовується, що Роберта сподівається дитини. У Клайда виникає намір позбутися її, він продумує план убивства і запрошує Роберту покататися на човні, під час прогулянки вона гине. У Клайда не стало духу вбити, допоміг випадок. Попри це його звинуватили у смерті Роберти і стратили на електричному стільці. Такою є сюжетна канва роману.
Образ Клайда Драйзер створює шляхом скрупульозного нагнітання деталей, подробиць, які, нашаровуючись, створюють образ юнака, котрий змалку мріє потрапити за "високі стіни", у недоступний світ багатих людей. Незвичайність роману в тому, що роль трагічного героя дісталася не Каупервуду, не Юджину Вітлі, а ординарній особистості.
"Американська трагедія" при всій масштабності, багатоплановості дуже цільна книга, підпорядкована єдиному задуму. Таке враження створює не постать героя, а логіка розвитку його долі, ім'я якій — Неминучість. Художній зір Драйзера дозволив йому розгледіти у звичайній кримінальній справі трагедію долі.
Спрага нового, дух пошуку спонукали Драйзера наприкінці 20-х років поїхати в СРСР. Його зацікавив "колосальний експеримент, що проводився в масштабах цілої держави". Результатом двомісячного перебування в Союзі стала книга "Драйзер дивиться на Росію" ("Dreiser Looks at Russia", 1928), де є спогади про Київ, Харків, Одесу та інші міста України. Драйзер не претендував на вичерпний аналіз побаченого. Він усвідомлював, що його враження поверхові: "Я знаю дуже мало правди про умови в Росії". Слід зауважити, що письменник в цілому приймав ідеї комунізму, це підтвердив і його вступ у Компартію США незадовго перед смертю.
У 1932—1933 pp. Драйзер спільно з Дж. Натаном, Е. Бойдом, Ю. О'Нілом заснував журнал "Амерікен спектейтор", намагаючись згуртувати ліві інтелектуальні сили в їхній антивоєнній та антифашистській боротьбі. Багато з написаного в цю "політичну декаду" увійшло в публіцистичні книги "Трагічна Америка" ("Tragic America", 1931) й "Америку варто рятувати" ("America Is Worth Saving", 1941).
Наприкінці життя Драйзер закінчив роман "Оплот"("The Bulwark", 1946), в центрі якого історія фінансиста Солона Барнса, котрий опинився в ролі сучасного Іова. Пафос поразки, присмак гіркого розчарування споріднює "Оплот "зі "Стоїком"(1947), над яким Драйзер працював одночасно, але так і не встиг закінчити. Те ж саме відчуття даремно прожитого життя переживає і Френк Каупервуд, його мучать такі самі думки про марність його титанічної боротьби за багатство та владу. Герої Драйзера наприкінці життя намагаються знайти опертя у вічних цінностях.
Драйзер також до самої смерті продовжував свій безнастанний духовний пошук. Дороги шукань привели його в конгрегаційну церкву, куди він почав ходити до причастя, і в комуністичну партію. І в першому, і в другому випадках ним керувала віра в Ідеал, котра, як це не дивно, узгоджувалася з його позитивістськими переконаннями. Ця віра освітлює зсередини все, створене Драйзером.
Українською мовою окремі твори Драйзера переклали М. Коваленкова, М. Івченко, Л. Смілянський, І. Буше, Л. Ященко, О. Кундзіч, Е. Ржевуцька, М. Дмитренко та ін. Г. Іонкіс